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Andamios inteligentes para monitorizar el crecimiento de tumores en tiempo real y entornos controlados

Grupo de investigación de CIC biomaGUNE y el CIBER-BBN liderado por Luis Liz Marzán, tomada junto al SERS

Construir andamios tridimensionales que guíen el crecimiento de tumores en entornos controlados, para monitorizar el devenir de cada una sus células en tiempo real y registrar la liberación de metabolitos tumorales y otros indicadores de la actividad celular en diferentes condiciones. Ese es el objetivo final del proyecto 4DbioSERS, en el que trabaja el grupo de investigación del CIBER-BBN liderado por Luis Liz Marzán, profesor Ikerbasque y director científico de CIC biomaGUNE. Se trata de un proyecto orientado al estudio del cáncer, en particular del melanoma y del cáncer de mama, con el que se busca entender mejor el crecimiento y la dinámica de los tumores, evitando además la experimentación con animales. 4DbioSERS es un proyecto de cinco años, financiado con 2,4 millones de euros por el Consejo Europeo de Investigación (ERC), dentro de la convocatoria de los prestigiosos ERC Advanced Grant, que se conceden a proyectos de alto riesgo y alto beneficio.

Liz Marzan sintetiza así las claves del proyecto: “Estamos trabajando en la fabricación de una especie de andamios micrométricos, utilizando distintos métodos (entre otros, la impresión 3D), que llevan incorporadas nanopartículas de oro, las cuales actúan como sensores. En el interior del andamio se cultiva una mezcla de células tumorales, células de otros tipos y otros componentes, para reproducir con la mayor fidelidad posible un tumor real, de forma que los citados nanosensores nos permitan detectar biomarcadores relacionados con la evolución del tumor, en distintas condiciones, por ejemplo: cambiando la temperatura o el pH, añadiendo fármacos o creando otras condiciones que puedan afectarle y que ayuden a diseñar luego tratamientos más eficaces”. Además, también tienen en mente “marcar algunas de las células para ver cómo se desplazan dentro del tumor, o si se segregan ciertos tipos de células a un sitio en concreto, para estudiar la heterogeneidad del tumor”, añade.

La herramienta utilizada para detectar los biomarcadores y monitorizar el desplazamiento de las células es la espectroscopía Raman mejorada por superficies o SERS (surface-enhanced Raman spectroscopy), capaz de analizar una extensa variedad de sustancias con una resolución espacial muy baja, incluso a concentraciones extremadamente bajas. El SERS utiliza las citadas nanopartículas de oro como sensores y también como etiquetas, así como un láser que permite ver las moléculas cercanas a estas nanopartículas.

Avances en paralelo hacia un mismo fin

En poco más de un año, “hemos obtenido resultados que nos indican que vamos en la buena dirección”, afirma el profesor Ikerbasque. Por una parte, han demostrado que utilizando nanopartículas codificadas para SERS, “podemos hacer una reconstrucción tridimensional de sistemas formados por distintos tipos de células, organizados en multicapas, con una resolución que nos permite diferenciar cada capa de células en tiempos relativamente largos”. Las partículas codificadas utilizadas en este sistema tienen la ventaja de que no se degradan con el tiempo, como sucede a las moléculas fluorescentes que se usan habitualmente para este tipo de detecciones. El grupo de investigación ha conseguido hacer “una especie de mapa tridimensional de la colocación de las células en estos sistemas complejos; es decir, se ha conseguido controlar el sistema celular fabricado, para poder demostrar la detección tridimensional de cada célula que lleva un código proporcionado por las citadas partículas codificadas. Este es un primer paso de cara a estudiar la evolución dinámica de estos sistemas, es decir, realizar un estudio 4D (en las tres dimensiones y el tiempo)”, explica.

Por otra parte, han demostrado que se pueden hacer cultivos de células tumorales y medir en tiempo real la evolución de distintos biomarcadores: metabolitos del cáncer o sustancias que se generan como consecuencia de la presencia de las células cancerígenas. “Utilizando unos sustratos especialmente diseñados, tenemos la suficiente capacidad para detectar concentraciones lo bastante pequeñas como para ser relevantes en estos cultivos tumorales. De esta forma podemos ver la evolución en el tiempo de las células tumorales que se están desarrollando en el propio sistema y distinguir su comportamiento en distintas condiciones”, explica Liz Marzán. Concretamente, han conseguido observar la evolución de dos metabolitos simultáneamente; “hemos observado que uno aumenta su concentración a medida que disminuye el otro, lo cual confirma que estamos viendo en tiempo real el proceso metabólico causado por unas enzimas que están expresadas en esas células tumorales”, añade.

Asimismo, la detección de cierta molécula indica que “hay un tipo de células que se están muriendo en el sistema en esas condiciones”. Liz Marzán remarca la importancia de esta evidencia porque “nos permite tener una detección prácticamente remota, debido a que nuestro detector no está en contacto directo con las células, sino simplemente estudia el medio que las rodea. Este es un paso importante de cara al objetivo final”. Liz Marzán revela, finalmente, que están trabajando en la construcción de los andamios para cultivos celulares con una impresora 3D, que también permiten realizar detecciones, pero concluye que “todavía hay un camino largo que recorrer”.

Vídeo del proyecto 4DbioSERS

Fuente: CIBER-BBN y CIC biomaGUNE

Artículos de referencia:D. Jimenez de Aberasturi, M. Henriksen-Lacey, L. Litti, J. Langer, L.M. Liz-Marzán Using SERS Tags to Image the Three-Dimensional Structure of Complex Cell Models Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.201909655

J. Plou, I. García, M. Charconnet, I. Astobiza, C. García-Astrain, C. Matricardi, A. Mihi, A. Carracedo, L.M. Liz-Marzán Multiplex SERS Detection of Metabolic Alterations in Tumor Extracellular Media Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.201910335